機體對腫瘤的免疫分為先天性免疫及適應性(后天性)免疫。先天性免疫是機體固有的、經遺傳獲得的免疫力,適應性免疫是機體受到抗原刺激后產生的免疫力。先天性免疫由多種細胞及體液因子組成,其中自然殺傷細胞(naturekilercel,NKcel)在腫瘤免疫中發揮著重要作用。后天性免疫有T淋巴細胞和B淋巴細胞組成,T淋巴細胞中的細胞毒T淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)在腫瘤免疫中發揮著核心作用。樹突狀細胞(dendriticcel,DC)是專職的抗原遞呈細胞,既參與先天性免疫,也參與適應性免疫,在腫瘤免疫中發揮著關鍵。
1.腫瘤抗原的加工與遞呈 免疫系統的重要功能是對自身成分,即“自己”形成免疫耐受,對異體成分,即“異己”進行免疫清除。免疫系統能否清除腫瘤細胞,主要取決于腫瘤抗原能否激活機體產生腫瘤免疫應答。關于人類腫瘤抗原是否存在,曾經爭論過幾十年。一種觀點認為腫瘤細胞來自于人體突變的正常細胞,機體的免疫系統將腫瘤細胞視為“自己”成分而對其形成免疫耐受,因而免疫系統不能清除腫瘤細胞,也沒有人類腫瘤抗原的存在。自從20世紀90年代初發現*個人類腫瘤抗原以來,目前發現的人腫瘤抗原已有上千種,很多臨床試驗結果也證實了免疫系統對腫瘤細胞的清除作用。
免疫系統是如何識別一個細胞是“自己”而對其形成免疫耐受,或者是“異己”而將其清除的呢?這是一個復雜的機制,但zui重要的是細胞必須“標明”自己的身份讓免疫系統來識別。這個“標明”方法通過抗原的加工遞呈來完成。抗原的加工過程是一個十分復雜的過程,其主要過程是細胞內每一種被翻譯的蛋白質必將有一部分被蛋白酶體復合物切割成小片段,這些片段被轉移到內質網中,與合適的MHCⅠ類分子相結合后轉運到細胞表面。通常結合到MHCⅠ類分子的小肽片段有8到12個氨基酸,這些氨基酸的排列順序就決定了一種抗原的特異性。通過這樣的一個過程,細胞編碼的每一種蛋白信息都被反映到了細胞表面,在細胞膜表面形成了一種天然的“蛋白芯片”。機體內的T淋巴細胞可以通過T細胞受體(Tcelreceptor,TCR)識別這些“芯片”,一旦細胞表達了一些異常的蛋白時,其表達錯誤的信息將反映在細胞膜表面的“芯片”中,進而被機體的淋巴細胞識別并將該異常細胞清除。例如細胞正常表達的p53分子是抑癌基因,該蛋白在細胞質中被切割加工并與MHC-Ⅰ類分子結合運送到細胞膜表面,此時機體的免疫細胞將其識為“自己”成分而對其形成免疫耐受。而當p53分子發生點突變轉變為癌基因時,突變的氨基酸可反映在細胞膜表面的“芯片”中,因突變的p53不屬于機體的“自己”成分,該細胞有可能被機體的免疫系統發現并被淋巴細胞殺死清除。由于突變的p53蛋白能激活機體產生免疫應答且其在正常組織中不表達,可以稱之為腫瘤特異性抗原。其實目前發現的腫瘤抗原大部分是腫瘤相關抗原,這類抗原是指在腫瘤細胞中高表達,而在正常組織中表達很低的一些抗原。當前腫瘤免疫治療中應用較多的還是腫瘤相關抗原。
2.自然殺傷細胞在腫瘤免疫中的作用 當腫瘤抗原結合MHC分子
表達于腫瘤細胞表面時,它們有可能被T淋巴細胞識別殺死。機體內所有 的有核細胞都表達MHC-Ⅰ類分子,免疫系統以此識別一個細胞是“自己”或者“異己”。當細胞不表達MHC-Ⅰ類分子時,免疫系統也將它們視為異己成分而清除,而這些細胞的清除任務由自然殺傷細胞(naturalkiler,NK)細胞來完成。一些腫瘤細胞和病毒感染的細胞不表達MHC分子,NK細胞可識別并殺死它們。
NK細胞具有活化和抑制性兩種類型受體,NK細胞是否被活化并殺傷靶細胞由這兩種類型受體的平衡來決定。活化性受體主要有NKG2D,CD16等,它們的配體主要由病毒感染的細胞及腫瘤細胞等表達,目前很多活化性受體的配體尚不清楚。抑制性受體主要是殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(kilercelimmunoglobulin-likeReceptors,KIRs),它們的配體主要是MHC-Ⅰ類分子。當腫瘤細胞不表達MHC-Ⅰ類分子或表達降低,同時又表達激活性受體的配體時,NK細胞被激活并能殺死腫瘤細胞。
3.抗體在腫瘤免疫中的作用 細胞免疫如T細胞及NK細胞在腫瘤免疫中發揮著主要作用,體液免疫也發揮一定的作用。體液免疫的主要作用成分是抗體,由于基因工程單克隆抗體技術的進展,目前臨床應用的抗腫瘤免疫藥物中大部分是單抗藥物。抗體可通過兩種作用機制對腫瘤細胞起殺傷或抑制作用作用。一種作用機制是抗體與腫瘤細胞表面的抗原結合后,通過激活NK細胞(抗體的Fc段與NK細胞的激活性受體CD16結合,從而激活NK細胞,此即ADCC作用)或者激活補體而殺死腫瘤細胞。另一作用機制是當抗體與腫瘤細胞表面的分子結合后,抑制了腫瘤細胞重要信號途徑的傳導,從而直接誘導腫瘤細胞凋亡。
4.腫瘤逃逸機體免疫系統攻擊的機制 盡管機體的免疫系統有多種機制來殺傷腫瘤細胞,但當腫瘤發展到免疫逃逸階段,腫瘤細胞仍可通過多種途徑逃避開免疫系統的攻擊,甚至利用一些免疫細胞為其增殖提供生長因子支持。腫瘤細胞逃避機體免疫的方法有多種,主要有腫瘤細胞可以分泌免疫抑制因子如IL-4、IL-10、TGF-β 等抑制機體的免疫功能,腫瘤細胞低表達或不表達MHC-Ⅰ類分子及NK細胞激活受體的配體,腫瘤誘導機體產生較多的免疫抑制細胞如CD4+CD25+T細胞等。
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